Estados Intersexuales.

ESTADOS INTERSEXUALES : DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE GENITALES AMBIGUOS

DR. RAFAEL RICO GARCIA ROJAS
FACULTAD DE MEDICINA, UNAM

INTRODUCCIÓN.
Aproximadamente 1 de cada 4,500 recién nacidos tendrá genitales ambiguos o como se conoce también Trastornos de la Diferenciación Sexual o Estados Intersexuales(Lehrman S.SCIETIFIC AMERICAN,MAY 2007) Este grupo de síndromes genéticos comparten la característica de representar un problema no solo diagnostico sino también de tipo psico-social, debido a que están involucrados los genitales externos e internos y con ello la determinación temprana de la identidad genérica y la futura adaptación del bebe al entorno familiar y social, con una adecuada imagen corporal genital ya sea masculina o femenina y su correspondiente identidad de genero. No obstante de que este grupo de padecimientos no ponen en peligro la vida del paciente, si en cambio hay serias dificultades de tipo sicológicas y de adaptación del rol sexual en la sociedad, debido a que la fertilidad esta comprometida en la mayoría de los casos y la estabilidad emocional del paciente y la familia. Lilford,et.al.( J.Hosp.Med. 1987: 28-34,Jan.)
Es importante mencionar que la valoración medica de estos casos debe ser interdisciplinaria en forma obligada. Esto quiere decir que deben participar en el diagnóstico, tratamiento y rehabilitacion, una clínica integrada por diferentes especialistas : genetista, pediatra endocrinologo, cirujano, sexólogo, psicólogo, trabajadora social y por supuesto un excelente laboratorio de citogenetica, endocrinología , enzimologia y biología molecular. todo ello para lograr un diagnostico de certeza y tratamiento integral ,con el consentimiento informado de la familia y del paciente, cuando este es mayor de edad. Recordemos que la identidad de genero es la percepcion psicologica, intima de pertenecer a un sexo social,ya sea niño o niña y este proceso inicia su consolidacion aproximadamente a los 3 años de vida de la criatura. Por lo anterior es muy importante que el equipo clinico interdisciplinario junto con la familia determinen la asignacion masculina o femenina antes que se cumplan los 36 meses de vida del paciente. (Sex determination and differentiation.N.Eng.J.Med.2004,350: 367-78)

GENES DE LA DIFERENCIACION SEXUAL
Hace 300 millones de años(ma)-en la epoca de los grandes lagartos-.aun no existian los cromosomas sexuales.Los ancestros reptilianos determinaban el sexo de sus crias en base a la temperatura de incubacion de los huevos depositados en los nidos( como lo siguen haciendo en nuestra epoca). Una serie de inversiones de los protocromosomas sexuales a partir de hace 200 ma. fueron configurando los cromosomas sexuales como los conocemos en la actualidad. Con la secuenciacion de los 3.12 gigas de bases del genoma humano, ahora sabemos que los genes homeoticos o genes homeobox,que participan en la diferenciacion sexual , estan distribuidos en varios cromosomas autosomicos y tambien en el X y Y.
Como vemos en la tabla 1(Maclaughilin,New.Eng.J.Med.2004;350), los genes homeobox codifican para diferentes tipos de proteinas que participan en la diferenciacion tisular y celular de los genitales internos y externos; cuyas mutaciones daran lugar a diferentes sindromes, de los cuales trataremos en este texto. Los genes homeoticos que participan en la diferenciacion sexual son: factores de crecimiento, de transferencia y traduccion, moduladores de la cromatina y de la apoptosis,receptores de factores de crecimiento y de la apoptosis (receptores de la muerte),asi como micro ARNs ( de 21 a 23 nucleotidos) que son reguladores de la expresion genica. Mencionamos solo unos pocos, del gran numero genes homeoticos que se han descubierto gracias a la biologia molecular : WT1, SF-1, SOX1, SRY, MIS, AR, CYP17, CYP21 y STAR.
El embrion humano es hermafrodita hasta la 8a. semana de gestacion; contiene tanto estructuras femeninas (ductos mullerianos DM), como masculinas (estructuras de wolff EW). A partir de la semana 8, el embrion XY activa el gen SRY ubicado el el brazo corto del Y y se inicia la transformacion de la gonada primitiva en testiculo embrionario(TE). La celula de sertoli produce la hormona proteica inhibidora de estructura de muller: HIM e involucionan los DM; la celula de leydig sintetiza testesterona embrionaria que viriliza las EW: epididimo, vas deferens( espermaticos), y vesiculas seminales. El primordium genital externo lo comparten ambos sexos en la etapa embrionaria: tuberculo genital,prominencias y pliegue, se trasforman respectivamente en glande,cuerpo del pene y uretra peneana con la accion de la dihidrotestosterona (DHT) que se deriva de la TE, por la induccion de la enzima 5alfa reductasa. En la ausencia de DHT el primordium se trasforma en clitoris , labios mayores y labios menores; la vulva de la niña. El embrion XX se feminiza siempre y cuando no haya testosterona en la etapa de diferenciacion.
Diversas mutaciones en los genes que controlan la diferenciacion genital daran lugar a un grupo de sindromes del estado intersexual, con diferentes mecanismos de herencia.
El organo sexual mas importante es el cerebro, el cual tambien experimenta una diferenciacion , presentando un dimorfismo sexual : el cerebro masculino y el cerebro femenino ,diferentes pero complementarios, es decir, estamos programados para el apareamiento mas que para la convivencia. Se han identificado cerca de 150 neurotransmisores , los cuales actuan en forma diferente en el cerebro. El cerebro femenino es ciclico y predomina estrogeno, progesterona y oxitocina mientras que en el masculino es tonico y predomina la testosterona y feniletilamina. Ninguno es mejor que otro, solo son complementarios; sin embargo en el varon es mas frecuente el retraso mental y en la mujer la depresion, la enfermedad bipolar y la migraña.

SINDROMOLOGIA DEL INTERSEXO.
De acuerdo con Lilford,et al. (J.Hosp.Med.1987,28-34,jan) el grupo de padecimientos que conforman los trastornos de diferenciacion sexual, se pueden clasificar con un criterio medico- clinico en 4 grupos :
1.-DISGENESIA GONADAL, 2.-PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO, 3.-PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO y 4.- ANOMALIAS POLIGENICAS.

DISGENESIA GONADAL : son un conjunto de sindromes que tiene como comun denominador la alteracion histologica de sus gonadas que es suficiente para ser incluidas en este grupo, es obvio mencionar que la esterilidad sera compartida en estas entidades.La etiologia genetica es diversa : monosomias, trisomias, mutaciones monogenicas,mosaicos etc, etc. la nosologia mas frecuente es : Sx de Turner(45,X), Klinefelter(47,XXY), hermafroditismo verdadero( 80% 46,XX), disgenesia gonal mixta(45,X/46,XY),disgenesia gonadal pura(46,XX o 46,XY), varon XX y mujer XY. representan el motivo de consulta mas frecuente en genetica, del concepto intersexo.

PSEUDOHERMAFRODITA FEMENINO(PHF) : los criterios de inclusion en este grupo son: cariotipo 46,XX; ovarios normofuncionales y ambiguedad de genitales. El caso predominante es la Hiperplasia Suprarrenal Congenita, autosomica recesiva ,que representa el 90% de los pacientes con PHF. Es una falla de la enzima 21 hidroxilasa(CYP450) que produce un deficit de cortizol, no bloquea a la ACTH y por lo tanto se incrementa la produccion de androgenos prenatales, virilizando al feto XX. El tratamiento es administracion prenatal o postnatal de dexa -prednisona para suprimir la hiperproduccion de androgenos.cirugia correctiva de genitales externos y asignacion de genero y rol femenino.

PSEUDOHERMAFRODITA MASCULINO(PHM): los criterios de inclusión son: cariotipo 46,XY; testículos normales y genitales ambiguos. En este rubro, el caso más representativo es el testículo feminizante, que son pacientes con resistencia citoplasmatica a los andrógenos por defecto de receptor a nivel de primordium genital. No hay virilización, su identidad es femenina asi como su rol social. Hay una gran diversidad de síndromes por falla enzimatica en la síntesis de testosterona embrionaria, receptores e inhibidores que requieren para su diagnostico, de laboratorios de enzimología y biología molecular sofisticados; como ejemplo representativo esta el síndrome autosomico recesivo por deficiencia de la enzima 5 alfa reductasa(HIPOSPADIAS SEUDOVAGINAL PERINEOESCROTAL), que transforma a la testosterona embrionaria en dihidrotestosterona, responsable de virilizar el primordium genital externo. En la hiperplasia prostatica benigna del adulto,la 5alfa reductasa es bloqueada(Finasteride) como tratamiento farmacologico.

ANOMALIAS POLIGENICAS: aqui se ubicaran todas aquellas anomalías de genitales internos o externos que no ponen en entredicho la asignacion de sexo neonatal: agenesia uterina,tabicamientos uterinos y vaginales, hipospadia de glande, sinequias y criptorquidias en canal inguinal. El tratamiento sera quirugico- cosmetico. Las pacientes con anomalias de genitales internos generalmente se diagnostican hasta la adolescencia o edad adulta, debido a que no es aceptada la exploracion genital pediatrica de las niñas, por motivos culturales arraigadas en la poblacion ,que tiene relacion con el concepto tabu del himen y la virginidad.

CRIPTORQUIDIA: Aproximadamente del 2 al 8% de los recien nacidos varones presentaran falta de descenso de los testiculos en las bolsas escrotales; sin embargo en el primer año de vida descenderan en forma espontanea un 4 por ciento.Por lo tanto la criptorquidia patologica se determina a partir del primer año de vida y debera resolverse en forma quirurgica antes de que el niño cumpla los dos años de edad. El descenso testicular se lleva a cabo en dos fases: la fase 1 inguinal controlado por la hormona pseudoinsulina3(INSL3) y la fase 2 escrotal por receptores de testosterona. Un 5.3% de los casos de criptorquidia congenita persistente tendran mutaciones en los genes mencionados.Factores de riesgo no genetico son bajo peso al nacimiento y prematurez.No esta de mas mencionar que un testiculo criptorquidico tendra mas probabilidades de dispermia y cancer de testiculo.

MICROPENE: el micropene verdadero es secundario al hipogonadismo hipogonadotrofico en sus diferentes modalidades; requiere de tratamiento con enantato de testosterona, hasta la pubertad, para evitar el cierre prematuro de los nucleos de crecimiento oseo. Es frecuente la ansiedad de los padres en relacion al tamaño del pene de sus hijos; la medicion del pene debera ser con regla rigida y en estado de flacidez; una vez obtenida la longitud, debera ser comparada con tablas percentilares de la poblacion etnica a la que pertenece el paciente.

TRANSEXUALISMO: los pacientes manifiestan que desde pequeños (3 o 4 años de edad) ya se sienten en un cuerpo que no corresponde con su percepcion de identidad sexual. Se conoce a esta trastorno como disforia de genero y la teoria mas aceptada es que se trata de una alteracion neuroquimica,( y por lo mismo genetica) de la memoria profunda cerebral GABA. El protocolo para la reasignacion quiurgica de genitales externos e internos, ya sea de varon a mujer o viceversa, debe ser estricto. Es necesario un grupo interdisciplinario; el psiquiatra descarta estados psicoticos,el genetista trastornos cromosomicos y monogenicos, no debe tener antecedentes penales ,intentos de suicidio y de adiccion a estupefacientes. Debe cumplir minimo dos años de fase trasvesti - hormonal y el cirujano urologo descartar contraindicaciones medicas para la cirugia conversiva. El consentimiento escrito del paciente es la fase final y desde luego el seguimiento del paciente por siempre.

EMASCULACION TRAUMATICA : la mutilacion traumatica accidental o criminal de genitales es frecuente y require de un tratamiento similar al transexualismo. Como ejemplo,el celebre caso de DAVID REIMER (Bruce-Brenda- David) gemelo identico, sano que a los 7 meses de edad ,el cirujano mutilo accidentalmente su pene en circuncision por electrofulguracion. El Dr. John Money, prestigiado sexologo, del Hosp. John Hopkins, en asesoria a los padres aconsejo reasignarlo a niña (Brenda), a los dos años de edad.El niño Bruce jamas acepto la identidad femenina y hubo intentos de suicidio.A los 12 años de edad recupero su identidad masculina como David. A los 38 años de edad (2004) David se suicida; dos años antes su gemelo Brian con esquizofrenia, se habia suicidado.En 28 paises de africa se practica la mutilacion de clitoris y la infibulacion (vagina cerrada) como rito religioso de iniciacion:" la mujer no debe sentir placer ,eso esta reservado para el varon" .Tres de cada 4 mujeres en Mauritania tiene su clitoris mutilado.Al finalizar 2008, 3 millones de niñas africanas seran mutiladas. La circuncision en el varon tambien tiene significado religioso entre los judios y musulmanes;sin embargo la Academia Americana de Pediatria solo la indica en casos de fimosis y parafimosis. Tambien se recomienda como prevencion de las enfermedades de transmision sexual .

ASESORAMIENTO GENETICO
No esta de mas insistir, en que la valoracion y el tratamiento de este conjunto de padecimientos debe ser interdisciplinario, para prevenir iatrogenias y sobre todo el respeto irrestricto al consentimineto informado de la familia o del paciente, cuando es mayor de edad,como es el caso del transexualismo por disforia neuroquimica de genero, en donde el paciente solicita reasignacion quirurgica de genitales a varon o mujer, segun sea el caso. En el inicio del estudio clinico, el trato del paciente debe ser con un termino neutro, como es el de CRIATURA,para no predisponer a los padres hacia alguno de los dos sexos.La explicacion de los mecanismos hereditarios, debera ser con terminos accesibles, objetivos, pero sin dañar la estabilidad emocional de la familia y del paciente.

Fuente:
http://geneticaysexologiaintegral.blogspot.com/2008/10/estados-intersexuales.html